COMPOSICION: Fitonal comprimidos: Cada comprimido contiene: Ketoconazol Micronizado 200.00 mg. Excipientes: Aerosil 200; Almidón de Maíz; Avicel Ph-101; Colorante Amarillo Ocaso; Colorante Amarillo Quinolina; Estearato de Magnesio; Polivinilpirrolidona K-30; Talco Especial c.s. Fitonal crema: Cada 100 g contiene: Ketoconazol 2.00 g. Excipientes: Propilenglicol; Alcohol Estearílico; Alcohol Cetílico; Monoestearato de Sorbitano; Polisorbato 60; Miristato de Isopropilo; Polisorbato 80; Agua Purificada c.s.

ACCION: Antimicótico de amplio espectro. Código ATC: J02A B02.

INDICACIONES: Fitonal Comprimidos: Está indicado para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas en pacientes que no responden o son intolerantes a otros tratamientos: Blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, cromomicosis y paracoccidioidomicosis. Por su escaso paso por la barrera hematoencefálica no debería ser utilizado en el tratamiento de meningitis fúngicas. Fitonal Crema: Está indicado para el tratamiento tópico de tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis causada por Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes y Epidermophyton floccosum. Es eficaz en el tratamiento de la pitiriasis versicolor y la dermatitis seborreica ocasionadas por Malassezia furfur. Es efectivo para el tratamiento de la candidiasis cutánea causada por Candida sp.

DOSIS: Comprimidos: Se requiere documentación clínica y de laboratorio sobre la presencia de infección antes de empezar el tratamiento con Fitonal, y este se debe continuar hasta que las pruebas demuestren la erradicación de dicha infección para evitar las recurrencias. Adultos: La dosis inicial recomendada es de un comprimido (200 mg) por día. En infecciones muy serias o cuando la respuesta clínica es insuficiente en el tiempo esperado, se pueden administrar dos tabletas (400 mg) diarias. Niños: La seguridad y eficacia en menores de 2 años no han sido establecidas; para niños mayores de dicha edad: 3,3-6,6 mg/kg/día. El tiempo mínimo para el tratamiento de las micosis sistémicas es de 6 meses. Crema: Extender una pequeña cantidad de Fitonal Crema sobre la zona afectada, friccionando hasta que la misma sea totalmente absorbida. En general, 1 aplicación por día es suficiente. En función de la severidad de la infección, puede aplicarse 2 veces por día, si es necesario. La duración del tratamiento está relacionada con el microorganismo responsable de la micosis: micosis de piel lampiña, 2 semanas; micosis de los grandes pliegues, 2 semanas; pitiriasis versicolor, 2 semanas; micosis de los pies, 2 a 4 semanas; micosis resistentes a otros tratamientos antimicóticos anteriores, hasta 6 semanas.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo. No debería administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa. Hipersensibilidad: Hipersensibilidad a la sustancia activa. Está contraindicado el uso concomitante de Fitonal comprimidos con sustratos del CYP3A4 tales como dofetilida, quinidina, cisapride y pimozida, pues el ketoconazol podría elevar las concentraciones plasmáticas de estas drogas aumentando o prolongando sus efectos terapéuticos y/o adversos con riesgo de producir una reacción adversa potencialmente severa. Además, las siguientes drogas se encuentran contraindicadas con Fitonal Comprimidos: Metadona, disopiramida, dronedarona, alcaloides ergóticos tales como dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina, irinotecan, lurasidona, midazolam oral, alprazolam, triazolam, felodipina, nisoldipina, ranolazina, tolvaptan, eplerenona, lovastatina, simvastatina y colchicina. La administración concomitante de Fitonal Comprimidos con alprazolam, midazolam y triazolam por vía oral puede potenciar y prolongar los efectos hipnóticos y sedativos de estos fármacos, especialmente con dosificaciones repetidas o con la administración crónica de estos medicamentos. Por lo tanto, el empleo conjunto de los mismos con ketoconazol se encuentra contraindicado.

ADVERTENCIAS: Fitonal Comprimidos solo debe emplearse cuando los potenciales beneficios justifiquen los potenciales riesgos, tomando en consideración la disponibilidad de otras terapias. En las micosis de la piel y faneras mantener la medicación hasta la natural exfoliación de la piel, caída del pelo infectado o reemplazo de la uña. Los pacientes tratados previamente con griseofulvina oral, deben esperar 1 mes antes de comenzar el tratamiento con Fitonal. En casos aislados, puede observarse elevación transitoria de las enzimas hepáticas. Hepatotoxicidad: La hepatotoxicidad por ketoconazol generalmente es reversible, y de severidad variable. Habitualmente es leve a moderada y revierte al suspender el tratamiento, pero se han descrito casos graves que han requerido transplante hepático. Los escasos reportes de hepatotoxicidad severa descritos fueron independientes de la dosis administrada o la duración del tratamiento, por lo que podrían relacionarse con factores idiosincráticos inherentes al paciente. Casos de hepatotoxicidad severa han sido reportados tanto por pacientes que recibieron dosis elevadas de ketoconazol durante breves períodos como por pacientes a quienes se les administraron dosis bajas durante períodos prolongados. La incidencia de hepatotoxicidad es de alrededor de 1/10000 pacientes expuestos. En caso de observar coloración amarillenta de la piel, las mucosas y las conjuntivas, heces pálidas, orinas oscuras, fiebre o náuseas, se recomienda suspender el tratamiento y consultar con el médico. Prolongación del intervalo QT e interacciones medicamentosas que producen la prolongación del intervalo QT: El ketoconazol puede prolongar el intervalo QT. Se contraindica la administración conjunta de ketoconazol con: Dofetilida, quinidina, pimozida, cisapride, metadona, disopiramida, dronedarona, ranolazina. El uso simultáneo de estos fármacos puede elevar sus concentraciones plasmáticas prolongando el intervalo QT, y ocasionando taquicardias ventriculares severas y potencialmente fatales como "torsades des pointes". Insuficiencia suprarrenal: Fitonal Comprimidos disminuye la secreción de corticoides de las glándulas suprarrenales a dosis superiores a 400 mg/día, efecto que no comparten otros azoles. No debería superarse la dosis de 200-400 mg diarios. La función suprarrenal debería monitorearse en pacientes que deben recibir dosis superiores a 400 mg/d, o con trastornos de las glándulas suprarrenales y aquellos que se encuentran sometidos a prolongados períodos de estrés.

EFECTOS: Fitonal crema: La seguridad de ketoconazol administrado tópicamente fue evaluada en 1.079 pacientes, que participaron en 30 ensayos clínicos donde este fue administrado en la piel de forma cutánea. En base a los datos de seguridad obtenidos de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas al ketoconazol (RAM) notificadas con más frecuencia (≥ 1% de incidencia) fueron (con su % de incidencia): prurito en el lugar de administración (2%), sensación de quemazón en la piel (1.9%) y eritema en el lugar de administración (1%). La siguiente tabla muestra las reacciones adversas que se han notificado con el uso de ketoconazol en crema, tanto en los ensayos clínicos como durante la experiencia post-comercialización e incluye las reacciones adversas mencionadas en el párrafo anterior. Las categorías de frecuencia se definen usando el siguiente convenio: Muy frecuentes (≥ 1/10) Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Ver Tabla Fitonal comprimidos: Las reacciones adversas más frecuentes son insuficiencia suprarrenal, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, prurito, erupción, y aumento de los niveles de enzimas hepáticas. La reacción adversa más grave es la hepatotoxicidad, principalmente la toxicidad hepatocelular aguda, aunque también pueden aparecer lesiones colestásicas o un patrón de toxicidad mixto. Se debe realizar un seguimiento de los niveles de ASAT, ALAT, gammaGT, bilirrubina y fosfatasa alcalina a intervalos frecuentes durante el tratamiento. Se reportaron las siguientes reacciones adversas en los ensayos clínicos: Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafilactoide. Trastornos endocrinos: ginecomastia. Trastornos del metabolismo y la nutrición: intolerancia al alcohol, anorexia, hiperlipidemia, incremento del apetito. Trastornos psiquiátricos: insomnio, nerviosismo. Trastornos del sistema nervioso: cefalea, mareos, parestesia, somnolencia. Trastornos oculares: fotofobia. Trastornos vasculares: hipotensión ortostática. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: epistaxis. Trastornos gastrointestinales: vómitos, diarrea, náuseas, constipación, dolor abdominal, sequedad bucal, disgeusia, dispepsia, flatulencias, decoloración de la lengua. Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, función hepática anormal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme, rash, dermatitis, eritema, urticaria, prurito, alopecia, xerodermia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgias. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: alteraciones menstruales. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, fatiga, sofocos, malestar, edema periférico, pirexia, escalofríos. Exploraciones complementarias: disminución del recuento plaquetario. Experiencia con posterioridad a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas se reportaron con posterioridad a la comercialización del producto: Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones alérgicas incluyendo shock anafiláctico, reacción anafiláctica, edema angioneurótico. Trastornos endocrinos: insuficiencia adrenocortical. Trastornos del sistema nervioso: aumento de la presión intracraneana reversible (ej., papiledema, abultamiento de las fontanelas). Trastornos hepatobiliares: hepatotoxicidad grave, que incluye ictericia, hepatitis, necrosis hepática, cirrosis hepática, insuficiencia hepática de alta severidad. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: pustulosis exantemática generalizada aguda, fotosensibilidad. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgias. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: disfunción eréctil; con dosis superiores a la terapéutica recomendada de 200 a 400 mg diarios, azoospermia.

PRECAUCIONES: Para una óptima absorción, Fitonal comprimidos debe administrarse con las comidas. Si estuvieran indicados medicamentos que reducen la acidez gástrica (antiácidos, anticolinérgicos, bloqueadores H₂), administrarlos dos horas después de la toma de Fitonal. Ha demostrado disminuir los niveles séricos de testosterona; en pacientes con aclorhidria se observó que disminuye la absorción. Para la forma tópica: si una reacción sugiere sensibilización o irritación química suspender el medicamento. Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia no han sido establecidas. Mutagénesis: No es mutagénico en los ratones. Efectos teratogénicos: Datos disponibles: El ketoconazol es teratogénico en la rata. No existen estudios adecuados respecto de la mujer embarazada. Solo debe usarse si los beneficios justifican el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Durante el período de lactancia es aconsejable suspender el amamantamiento. Pasaje de la droga a leche materna: Dado que el ketoconazol se elimina en la leche materna, las madres que amamantan deberían suspender la lactancia. Empleo en pediatría: No se ha estudiado la administración de comprimidos en niños y no se dispone de información alguna en niños menores de 2 años. El ketoconazol no debería usarse en pediatría, salvo que el beneficio potencial superara a los riesgos.

INTERACCIONES: El ketoconazol se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4 siendo un potente inhibidor de esta vía metabólica y de la P-glucoproteína. En caso de ser administrado conjuntamente con otros fármacos metabolizados por la misma vía del CYP3A4 debe evaluarse la necesidad de ajustar las dosis de uno de ambos fármacos. Drogas que pueden disminuir la concentración plasmática del ketoconazol: Las drogas que reducen la acidez gástrica (por ej. medicamentos que neutralizan el ácido tales como el hidróxido de aluminio) afectan la absorción del ketoconazol. Estas drogas deben emplearse con precaución cuando se administran conjuntamente con Fitonal Comprimidos: Fitonal Comprimidos debería ingerirse con una bebida ácida (tal como una bebida cola no dietética) cuando se administra conjuntamente con drogas que reducen la acidez gástrica. Los medicamentos neutralizadores de la acidez (por ej. hidróxido de aluminio) deberían administrarse por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de la toma de Fitonal Comprimidos. Cuando hay administración conjunta, la actividad antifúngica debería controlarse e incrementarse la dosis de Fitonal Comprimidos si fuese necesario. La administración concomitante de Fitonal Comprimidos con potentes inductores enzimáticos del CYP3A4 puede disminuir la biodisponibilidad del ketoconazol reduciendo su efectividad. Estos fármacos son: Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina. Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína. Antivirales: efavirenz, nevirapina. Por lo tanto, se desaconseja la administración de estos fármacos simultáneamente con Fitonal Comprimidos y se recomienda su suspensión 2 semanas antes si el cuadro clínico lo permite. Con el empleo concomitante, la actividad antifúngica podría verse reducida, debiendo considerarse un incremento de la dosis de Fitonal Comprimidos si fuese necesario. Drogas que pueden aumentar la concentración plasmática del ketoconazol: Inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej. antivirales como ritonavir; darunavir potenciado con ritonavir y fosamprenavir potenciado con ritonavir) pueden incrementar la biodisponibilidad del ketoconazol. Estas drogas deberían emplearse con precaución cuando se administran conjuntamente con Fitonal Comprimidos. Los pacientes que toman Fitonal Comprimidos deben ser monitoreados respecto de los signos o síntomas de los efectos farmacológicos aumentados o más extensos del ketoconazol y la dosis del fármaco debería disminuirse si fuese necesario. Drogas que pueden tener su concentración plasmática incrementada por el ketoconazol: El ketoconazol puede inhibir y reducir la actividad de la P-glucoproteína dando como resultado el aumento de las concentraciones plasmáticas de ciertas drogas y/o su(s) metabolito(s) cuando se administran concomitantemente con el ketoconazol. Esto puede resultar en el incremento de los efectos terapéuticos y adversos de estas drogas. Las drogas metabolizadas a través del CYP3A4 que prolongan el intervalo QT se contraindican con Fitonal Comprimidos, pues la combinación de los fármacos puede ocasionar taquicardias ventriculares, incluyendo torsades des pointes, una arritmia potencialmente fatal. Ejemplos de drogas que pueden tener su concentración plasmática aumentada por el ketoconazol: Anticoagulantes orales; inhibidores de las proteasas del HIV tales como indinavir, saquinavir; ciertos agentes antineoplásicos tales como alcaloides de la vinca, busulfan, docetaxel, erlotinib e imatinib; bloqueadores de los canales de calcio metabolizados a través del cyp3a4 tales como dihidropiridinas y probablemente verapamilo; ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus; algunos glucocorticoides tales como budesonida, fluticasona, dexametasona y metilprednisolona; digoxina (vía inhibición de la p-glucoproteína); otros: alfentanilo, alprazolam, buspirona, carbamazepina, cilostazol, ebastina, fentanilo, midazolam iv, quetiapina, repaglinida, rifabutina, sildenafil. Debido al riesgo de hepatotoxicidad, Fitonal Comprimidos solo debe emplearse cuando los potenciales beneficios justifiquen los potenciales riesgos, tomando en consideración la disponibilidad de otras terapias.

SOBREDOSIFICACION: Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez, Tel. (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas, Tel. (011) 4654-6648/4658-7777. Tratamiento orientativo inicial de la sobredosificación: Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valoración del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad de tóxico ingerido y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico, carbón activado, purgante salino (45 a 60 minutos luego del carbón activado) hemodiálisis, antídotos especiales si existen.

PROPIEDADES: Acción farmacológica: El ketoconazol interfiere en la biosíntesis del ergosterol. La inhibición de este constituyente fundamental de las membranas fúngicas provoca modificaciones que incrementan la permeabilidad a diversas sustancias, conduciendo a la destrucción del hongo. Farmacocinética: Los estudios farmacocinéticos han demostrado que esta droga se absorbe muy bien en el aparato digestivo y que alcanza niveles sanguíneos máximos de 1 a 8 horas después de su ingestión, la concentración sanguínea cae luego lentamente hasta que se encuentra por debajo de los niveles detectables a las 24 horas. Tasa de absorción: En pacientes sanos una dosis oral de ketoconazol de 200 mg produce concentraciones plasmáticas pico de aproximadamente 3.5 µg/ml 1 ó 2 horas después de la administración. Para que la absorción del ketoconazol sea óptima se requiere un pH gástrico inferior a 3. Por ello el medicamento debe administrarse con las comidas. Unión a proteínas plasmáticas: Se ha podido demostrar que los niveles plasmáticos obtenidos después de una dosis única de ketoconazol son más elevados y duran más tiempo que los conseguidos después de la administración intravenosa de miconazol. En el hombre, alrededor del 99% de la droga que se encuentra en el plasma, está unida a proteínas. Vida media de eliminación: En pacientes sanos la vida media de eliminación del ketoconazol fue 6.5; 8.1 y 9.6 horas después de una dosis oral única (como comprimido) de 100, 200 y 400 mg, respectivamente. Eliminación: La eliminación del ketoconazol se realiza en forma rápida (el 57% dentro de las 24 horas). La mayor parte se excreta en la materia fecal y una pequeña proporción (18.3%) en la orina. Se produce también un número relativamente grande de metabolitos inactivos, más de 10 de ellos han sido identificados, la mayoría se forman por escisión y degradación de los anillos imidazólico o piperazínico.

CONSERVACION: Conservar a temperatura ambiente menor de 30°C.

OBSERVACIONES: Mantener este y cualquier otro medicamento fuera del alcance de los niños. Advertencias: Fitonal Comprimidos solo debe emplearse cuando los potenciales beneficios justifiquen los potenciales riesgos, tomando en consideración la disponibilidad de otras terapias. Hepatotoxicidad: Existen casos reportados de toxicidad hepática de alta severidad asociados al uso oral de ketoconazol comprimidos. Los pacientes bajo tratamiento con ketoconazol comprimidos deben ser advertidos sobre este riesgo potencial. La necesidad de monitoreo del mismo quedará a criterio del profesional médico tratante. Prolongación del intervalo QT e interacciones medicamentosas que producen la prolongación del intervalo QT: Se contraindica el uso concomitante de ketoconazol con las siguientes drogas: Dofetilida, quinidina, pimozida, cisapride, metadona, disopiramida, dronedarona, ranolazina, ya que el uso simultáneo de los mismos puede producir concentraciones plasmáticas elevadas de estos fármacos con riesgo de prologanción del intervalo QT y arritmias ventriculares severas como "torsades des pointes" (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones).

PRESENTACIONES: Fitonal Comprimidos: Envases conteniendo 20 y 30 comprimidos ranurados. Fitonal Crema: Envase conteniendo 30 g.